SPORTELLO VACCINI anti Covid-19: domande e risposte. Il nuovo servizio per gli iscritti Anaao

In questa sezione, in costante aggiornamento, sono disponibili le risposte alle vostre domande più frequenti.
Potete scrivere a segreteria.nazionale@anaao.it con oggetto FAQ VACCINI ANTI-COVID

DOMANDA - Come può portare all’immunità di gregge un vaccino che previene la malattia, ma che non è dimostrato che previene l'infezione?
RISPOSTA - La questione della trasmissibilità del virus è prettamente precauzionale in quanto lo studio non era mirato a rispondere a tale quesito.
L’immunità di gregge “tiene” dal punto di vista concettuale in ogni caso. Una volta raggiunta l’immunità per il 65-70% della popolazione, l’Rt è pari a 1 in quanto comunque la popolazione vaccinata non si ammala più.
Sinceramente ritengo altamente improbabile che un virus, neutralizzato da anticorpi specifici e da una immunità cellula mediata possa ancora trasmettersi da un soggetto vaccinato ad uno suscettibile. Per avere un’alta carica virale il soggetto vaccinato dovrebbe poter far replicare il virus. Ma questo non sarebbe possibile visto che è immune.
Uno studio israeliano recente, ma non ancora pubblicato conforta in tal senso.

DOMANDA - Però mai, nella scienza, ci si fida ciecamente di uno studio unico, senza replica indipendente, con limitato numero di eventi osservati: meno di 200 per il vaccino Pfizer, circa 300 per il Moderna.
RISPOSTA - Il numero di eventi osservati è basato su una rigorosa analisi statistica. A titolo di esempio allego parte dell’analisi statistica dello studio Moderna depositato presso FDA e d EMA: For analysis of the primary end point, the trial was designed for the null hypothesis that the efficacy of the mRNA-1273 vaccine is 30% or less. A total of 151 cases of Covid-19 would provide 90% power  to detect a 60% reduction in the hazard rate (i.e., 60% vaccine efficacy), with two planned interim analyses at approximately 35% and 70% of the target total number of cases (151) and with a one-sided O’Brien–Fleming boundary for efficacy and an overall one-sided er- ror rate of 0.025. The efficacy of the mRNA-1273 vaccine could be demonstrated at either the interim or the primary analysis, per- formed when the target total number of cases had been observed.
Traduco dallo “statistichese”:
Quando fai uno studio di efficacia su un vaccino stabilisci innanzitutto un end-point ovvero l’obiettivo principale della sperimentazione. In questo caso l’endpoint è l’efficacia del vaccino ovvero la riduzione percentuale di COVID nei soggetti vaccinati. Il minimo di efficacia che gli sperimentatori si erano posti era del 60%. Per poter arrivare a stabilire una riduzione di tale entità (se esiste) con una potenza statistica del 90% ed una significatività dello 0,05 sono necessari 151 casi di COVID nel gruppo non vaccinato.
Perchè 151?
Perchè se tu avessi 50 casi di COVID tra i soggetti non vaccinati 20 casi di COVID tra quelli vaccinati la riduzione sarebbe del 60% MA essa potrebbe essere determinata dal caso (il p-value non sarebbe statisticamente significativo).
Con 151 casi tra i non vaccinati e 60 casi COVID tra i vaccinati (60% in meno) la significatività statistica la raggiungi.
Un risultato del genere (151 vs 60) con un p<0,05 equivale a dire: “se il vaccino non fosse efficace ci sarebbero 5 probabilità su 100 di ottenere tale risultato”. La probabilità è sufficientemente bassa da propendere per “rifiutare” l’ipotesi che il vaccino non sia efficace.
In questo caso il risultato è andato ben oltre: l’efficacia è molto vicina al 95% e la probabilità di ottenere un risultato del genere se il vaccino non fosse stato efficace è inferiore a 1 su 1.000.
Facendo l’avvocato del diavolo supponiamo questo scenario: il vaccino Moderna (o Pfizer) non funziona. Effettuiamo 1.000 studi clinici identici. La legge del caso (che poi è l’ambito della statistica) ci dice che se il vaccino non fosse efficace 999 studi evidenzierebbero che non c’è nessuna differenza nel numero di casi COVID tra un gruppo ed un altro.
Solo in uno studio evidenzieremmo i risultati che ho descritto nel webinar. Avendo ottenuto risultato così alti di efficacia dovremmo ammettere che questo studio è l’unico (tra 1.000) che poteva evidenziare tale differenza. Ovvero siamo incappati in un caso rarissimo in cui (per caso) abbiamo evidenziato una efficacia fantastica anche se tra i due trattamenti non c’è nessuna efficacia.
Esempio: supponi di avere 10.000 palline in una bussola tipo quelle che si utilizzano per le estrazioni del lotto. Ti viene data la possibilità di estrarre 20 volte una palline (ogni volta che la estrai la rimetti nella bussola).
Alla fine scoprirai di aver estratto per 4 volte una pallina nera e 16 volte una pallina bianca.
Se ti dicessi che nella bussola ci sono un numero equivalente (5.000 e 5.000) di palline nere e bianche ci crederesti?
No.
Lo riterresti altamente improbabile. Infatti è così.
Facendo i calcoli esatti la probabilità di ottenere 4 palline o meno di 4 palline nere in 20 estrazioni da una urna contenente 10.000 palline (5.000 nere e 5.000 bianche) è pari a 1 su 1000 (0,001)
È una situazione talmente improbabile che, anche senza fare i calcoli esatti concluderesti che dentro quell’urna non ci sono un numero uguale di palline nere e bianche.
Ma ti sono bastate 20 estrazioni.
È più logico (e più di buon senso) seguire il ragionamento induttivo alla base dell’inferenza statistica e concludere nel rifiutare l’equivalenza tra i due vaccini.
Replica indipendente: considerando la plausibilità biologica del funzionamento del vaccino una replica ce la abbiamo già: Moderna per Pfizer (e viceversa). L’efficacia è talmente elevata che non è necessario avere un numero altissimo di casi.
Se hai un farmaco come l’insulina e non sapessi se funziona, quanti casi di coma iperosmolare avresti bisogno di avere per convincerti che l’insulina abbassa la glicemia?
Credo pochi.

DOMANDA - In caso di infezione asintomatica al Covid seguita da negativizzazione al tampone qual è la condotta da seguire per il vaccino? Vanno comunque somministrate le due dosi?
RISPOSTA - Se stiamo parlando di un soggetto che ha contratto il COVID e non ha più sintomi la stessa AIFA stabilisce che il vaccino può essere somministrato. In genere il tempo che dovrebbe intercorrere non è definito ma può essere di due-sei mesi a seconda della gravità della patologia.
Se parliamo invece di un soggetto che contrae il COVID prima della seconda dose si può per analogia rispettare lo stesso timing: aspettare almeno due mesi prima di somministrare la seconda dose.
Nello studio Moderna questi soggetti non ricevevano la seconda dose in quanto bisognava rispettare un protocollo rigido. Non vi sono controindicazioni a effettuare la seconda dose di vaccino anche se distanziata appena la patologia si è risolta.

DOMANDA - Diventa quindi importante capire se il vaccino protegge il soggetto vaccinato dalla malattia o se è certo che chi è vaccinato non possa trasmettere la malattia ad altri.
RISPOSTA - La cosa più importante è valutare il livello di anticorpi IgG con metodo quantitativo dopo la vaccinazione. L’ipotesi della trasmissione la considero (non solo io) altamente improbabile. Se anche fosse dimostrata una vaccinazione di massa risolverebbe comunque anche questo problema: il virus non avrebbe speranze.

DOMANDA - In quale fase della sperimentazione è il vaccino anticovid costituito dalla proteina di superficie del covid-19 coniugata alla tossina tetanica o al meningococco inattivato?
RISPOSTA - Siamo in una fase molto precoce (preclinica). Non mi risulta ci siano trial con reclutamento con questi vaccini sperimentali

DOMANDA – C’è una spiegazione del perché la seconda dose ha determinato effetti collaterali sebbene comuni anche in pazienti con pregressa infezione a fronte di tolleranza buona e priva di effetti della prima?
RISPOSTA - La seconda dose, indipendentemente dal pregresso Covid, determina maggiori probabilità di reazioni avverse locali e sistemiche. È una sorta di effetto “booster” reattogenico. Come aumenta la produzione di anticorpi, aumentano anche gli effetti avversi

DOMANDA - Cosa ne pensa dell'uso di farmaco a base di anticorpi policlonali che da immunità immediata?
RISPOSTA - È una delle tante vie esplorate che può trovare qualche plausibilità nell’utilizzo del plasma da pazienti convalescenti. In realtà gli studi sull’uso del plasma non sono dirimenti e sono molti a sostenere che il plasma non è efficace (Pa- thak Elizabeth B. Convalescent plasma is ineffective for covid-19 BMJ 2020).

a cura di Gabriele Gallone
Medico del Lavoro e Responsabile vaccinazioni AOU Orbassano (To) – Esecutivo Nazionale Anaao Assomed